מערכת הריח מיליון ריחות, אלף קולטנים, פרס נובל אחד שלמה וגנר גליליאו יוני

Transcription

1 מערכת הריח מיליון ריחות, אלף קולטנים, פרס נובל אחד שלמה וגנר 050

2 ת קוּן ה ריחוֹת מ ה א ת ם רוֹצ ים מ מ נ י ט ע ם ע ראק ו ריח ז ע פ רן צוֹ רב, א נ י כ ב ר לא אוֹתוֹ ה י ל ד א בוּד ב ין רג ל י ם ש מ ש ח ק ס נוֹ קר ב קפ ה מ רקוֹ ב ל ד. ע כ ש ו ח ב רים א נ י לוֹמ ד ל א כל ג ל יד ה מ ב דל ח מ אוֹטוֹ ש מ ש מ יע קוֹלות ש ל צ יפ רים ב ע רב, א נ י לוֹמ ד ל פ תח ד ל תוֹת ב ת יבוֹת נ ג ינ ה ע ת יקוֹת, ע כ ש ו נ ש ים בּט ע ם תוּת-ש דה מ ל מ דוֹת אוֹת י ל ה ריח כ ריכוֹת ש ל ש קס פ יר מ ן ה מ א ה ה ש ב ע ע ש רה מ ל מ דוֹת אוֹת י ל ש ח ק ב ח תוּל ס י מ י ב תוֹך ס לוֹן י רק ח ב רים. ארז ביטון, מתוך מחזור השירים "נענע". חוש הריח מאפשר לנו לפענח את ההרכב הכימי של הסביבה, ובעקבות זאת להתחמק מחומרים רעילים ולמצוא חומרים מזינים. יכולת כזו משותפת לכל היצורים החיים, מהחיידקים ועד האדם, והיא כנראה הכרחית לכל יצור המגיב באופן התאמתי )אדפטיבי( לשינויים בסביבה אחת התכונות המגדירות חיים. לפיכך מקובל לומר שחוש הריח הוא החוש העתיק ביותר מבחינה אבולוצת, והוא אכן שונה מחושים אחרים בהיבטים רבים, שבחלקם ניגע במאמר זה. חוש הריח הוא, ככל הנראה, הפחות מובן לאנשי המדע מכל החושים. בייחוד נותרה בלתי פתורה התפישה )פרספציה( של חוש הריח. אפשר לתאר את הבעיה כך: ביחס לחושים הספקטרליים )ראייה ושמיעה(, אנו מבינים איזה חלק של הגירוי החושי אחראי להיבט נתון של התפישה החושית. לדוגמה, אנו יודעים שאורך הגל של הפוטונים הנקלטים בעין יבוא לידי ביטוי בתפישת הצבע שלנו, בעוד שמשרעת )אמפליטודת( גלי הקול הנקלטים באוזן אחראית לעוצמת הקול בתפישה החושית שלנו. לעומת זאת, ביחס לחוש הריח אין לנו שום מושג איזה חלק של הגירוי, דהיינו איזה גורם מולקולרי, אחראי לתפישת ריח מסוימת. במילים אחרות, אף שאנו יודעים את הריח המדויק של מגוון רחב של מולקולות, אין אנו יודעים לצפות מה יהיה הריח של מולקולה חדשה, או איזו מולקולה אחראית לריח לא-מוכר. חלק מהבעיה נובע מהמגוון העצום של מולקולות האחראיות לריח. בניגוד לאור או לקול, שמספר הממדים הפיזיקליים שלהם מוגבל מאוד )אורך גל, משרעת, מיקום במרחב ובזמן(, למרחב המולקולרי ממדים רבים מאוד והוא אינו מוגדר בקלות. חלק אחר מהבעיה הוא, שמולקולות כמעט זהות יכולות ליצור תפישה שונה לחלוטין של ריח. דוגמה קיצונית היא מולקולת הקארבון,D-carvon( שלה שני איזומרים אופטיים )א נ נטי ומ רים( שונים,)carvon( )L-carvon 1. אף ששני האיזומרים אינם אלא תמונת ראי זה של זה, הריח שלהם שונה לחלוטין: האיזומר D מופק מזרעי הקימל ומעניק להם את ריחם האופייני, ואילו האיזומר L אחראי לריח האופייני של עלי המנטה. 1. איזומרים הם תרכובות הבנויות מאטומים של אותם יסודות, באותם מספרים; אך סדר האטומים או סידורם המרחבי שונה. איזומרים אופטיים )א נ נטי ומ רים( הם צמד איזומרים של תרכובת הזהים זה לזה בסדר האטומים ובסידורם, אך כל אחד מהם הוא תמונת ראי של האחר, כשם שיד ימין היא תמונת ראי של יד שמאל. 051

3 מערכת הריח הריח מהו? בעברית, למילה "ריח" ישנן שתי הוראות: תחושת הריח והחומר הנדיף החודר לאף וגורם לתחושה זו. במאמר זה נשתמש חליפות בשתי ההוראות, בהתאם להקשר. במקומות שבהם עלול להיווצר בלבול, נשתמש בביטויים "תחושת הריח" ו"חומר הריח". בטרם ניגש לדון בחוש הריח עצמו, כדאי לדון במהותו של הגורם המוחש, כלומר בריח. בניגוד לחוש המישוש, שבעזרתו אנו באים במגע עם הסביבה עצמה, הרי הריח הנקלט באפנו הוא רק הייצוג של הסביבה באוויר הסובב אותנו. האוויר משמש כממס הסוחף איתו חלק ממולקולות הסביבה ומביא אותן אל אפנו. ככל שהחומר מתמוסס טוב יותר באוויר, כלומר נדיף יותר, הייצוג שלו יהיה חזק יותר, או במילים אחרות, הוא יהיה ריחני יותר )בעברית אומרים על חומר בעל ריח חזק ריחו נודף, ביטוי מדויק וקולע מבחינה פיזיקלית(. מכאן שכבר בשלב זה ישנה סלקציה משמעותית של החומרים שאליהם מגיב חוש הריח, בהתאם לנדיפותם. מקורם של רוב החומרים הנדיפים )מלבד גזים( הוא באורגניזמים שונים חיידקים, צמחים ובעלי-חיים, ואלו הם גם הגורמים שלבעל-החיים חשוב ביותר לזהותם. לעומת זאת, מתכות ומינרלים אינם נדיפים )בטמפרטורות רגילות(, וממילא אין להם ריח )לכסף באמת אין ריח(. חשוב להזכיר כי המים הם ממס טוב יותר מהאוויר, ולכן הם מקלים על חוש הריח של יצורים החיים במים )כן, גם יצורים תת-מימיים מריחים(. על רקע זה יש להבין את יכולתו של הכריש לאכּן את טרפו ממרחקים עצומים בעזרת חוש הריח. הגירוי המעורר תחושת ריח הוא אם כן מולקולות המתפשטות באוויר בדיפוזיה, ממקור שאותו אנו מעוניינים לאכּן ולזהות. תנועת מולקולות באוויר היא תהליך אטי לאין שיעור מתנועת האור, או אפילו מהתפשטות גלי הקול, ולכן ברור כי מערכת הריח צריכה להבחין בשינויים אטיים הרבה יותר מהראייה והשמיעה. גורם המאיץ במידת-מה את התפשטות הריח הוא זרמי האוויר, כלומר הרוח. זרמים אלו, הקיימים כמעט בכל עת ובכל סביבה בעוצמות משתנות, יכולים להניע את מולקולות הריח למרחקים גדולים, אולם הכאוטיות שלהם יוצרת הפרעות והפסקות בנוכחותו של הריח. במילים אחרות, כתוצאה מזרמי האוויר אנו יכולים להריח עצמים הנמצאים במרחק רב מאיתנו, אולם אותם התפשטות חומר נדיף באוויר אינה סדירה, ומושפעת מזרמי האוויר זרמי אוויר מקשים עלינו לאכּן עצמים אלה בהסתמך על חוש הריח בלבד. כעת הבה נערוך ניסוי דמ קטן )אתם מוזמנים לבצע אותו בפועל(. דמיינו שאתם הולכים ברחוב בליל קיץ, ולפתע מתמלא אפכם ניחוח יסמין. כעת דמיינו את עצמכם עוצמים עיניים ומנסים לקבוע את מיקומו של שיח היסמין. האם תוכלו לעשות זאת בשאיפה אחת? כנראה לא. אם תרחרחו לכל הכיוונים, ייתכן שתבחינו שהריח המגיע מכיוון מסוים חזק במיוחד, אולם משאיפה אחת אין לדעת זאת. רגע אחד, אתם בטוחים שמקור הריח הוא שיח יסמין ולא ענן הבושם אשר אפף את הנערה שעברה ברחוב לפני חצי דקה? ניסוי זה ממחיש לנו את שתי התכונות של חוש הריח שכבר התחלנו לדון בהן: ראשית, לא קל לאכּן את מקור הריח. שנית, בהשוואה לחושים אחרים, כגון הראייה והשמיעה, חוש הריח אינו מדווח על אירועים בזמן אמיתי, אלא בפיגור משמעותי. לתכונה זו חשיבות רבה, שכן היא מאפשרת לבעלי-החיים ללמוד בעזרת חוש הריח גם על ההיסטוריה של הסביבה, למשל על טרף שהיה בסביבה לפני זמן-מה, ואשר אפשר לעקוב אחריו. יתרה מזו, היא מאפשרת לבעלי-חיים להשאיר סימנים זה לזה, וליצור תקשורת שלמה המבוססת 052

4 רחרוח אקטיבי על השארת חומרי ריח במקומות שונים. ניתן לומר, אם כן, שבניגוד לרוב החושים, לחוש הריח יש עומק בממד הזמן. הרחרוח בעצם, דילגנו כאן על גורם חשוב ביותר בחישת הריח, והוא פעולת הרחרוח.)sniffing( רחרוח אחד מוגדר כמחזור אחד של הכנסת אוויר לאף והוצאתו, כלומר שאיפה ונשיפה דרך האף. בדרך-כלל הפעולה הזאת נעשית באופן בלתי מודע ביחד עם הנשימה, ואז אורכה כשתי שניות, אך כאשר אנו נתקלים בריח מעניין ומנסים לברר את מקורו או מהותו, אנו מתחילים פעילות של רחרוח אקטיבי מהיר, שאורך המחזור שלו כחצי שנייה. גם לבעלי-חיים אחרים התנהגות דומה. במכרסמים, התלויים בחוש הריח הרבה יותר מאיתנו, אורך המחזור של פעולת הרחרוח האקטיבי הוא כרבע שנייה בלבד. לרחרוח יש כנראה כמה תפקידים: ראשית, הוא שואב אוויר לאף ובכך מאיץ מאוד, ביחס לדיפוזיה, את הגעת מולקולות הריח לתוכו. שנית, הוא מווסת את ריכוז הריח באף למצב מיטבי )אופטימלי( מבחינת יכולת החישה. כלומר, בנוכחות ריחות חזקים, פעולת הרחרוח נחלשת כך שפחות חומר ריח נכנס לאף. לעומת זאת, ריח חלש גורם לפעילות רחרוח חזקה, המעלה את ריכוז חומר הריח באף. בדרך זו, הרחרוח משפיע על ההרחה באופן דומה להשפעת גודל האישון על הראייה. שלישית, נשיפת האוויר על פני השטח מעלה לאוויר חלקיקי חומר, ובכך מגדילה את ריכוז חומר הריח באוויר. נוסף על כך, לפחות בבני-אדם, בכל רחרוח נחיר אחד פעיל יותר מהאחר, כך שהשוואה בין שני רחרוחים עוקבים יכולה לסייע להחליט באיזה צד הריח חזק יותר, וממילא לאכּן את מקורו. ואולם, ההשפעה הדרמטית ביותר של הרחרוח היא על עיבוד המידע במערכת הריח, שכן פעולת הרחרוח יוצרת עוד תכונה המייחדת את חוש הריח משאר החושים, והיא חוסר הרציפות שלו. חוסר הרציפות נובע מכך שבזמן הנשיפה, היינו הוצאת האוויר מהאף, אין כניסה של חומרי ריח מהסביבה אל האף, כלומר אין מתבצעת חישה. )אמנם, פעולת המצמוץ קוטעת אף היא את הראייה, אך המצמוץ תופס אחוזים בודדים מזמן הראייה, ואילו נשיפת האוויר תופסת כחצי מזמן המחזור של הרחרוח.( במילים אחרות, מערכת הריח האנושית דוג מת את הסביבה בקצב של פעמים בשנייה, אולם בין דגימה לדגימה יש פרקי זמן ניכרים בלא חישה. כלומר, חישת הריח 053

5 מערכת הריח היא למעשה רצף של אירועי חישה מבודדים בזמן, שכל אחד מהם מעובד ונתפש בפני עצמו, אף שבהקשר לאירועים שקדמו לו. עובדה זו כשלעצמה מגדירה כמה תכונות של עיבוד המידע במערכת הריח: מצד אחד היא מגדירה את משך הרחרוח כיחידת הזמן הבסיסית של עיבוד המידע, וממילא מגבילה את עיבוד המידע למשך זמן זה, שכן מעבר לו מגיע מידע חדש שאינו בהכרח קשור למידע הקודם; מצד אחר, היא מגדירה את "רוחב הפס" של העברת המידע במערכת, שכן בתוך זמן הרחרוח אין מגיע מידע חדש, ולכן ניתן להשתמש בכל הזמן הזה לשם קידוד ועיבוד מידע במוח. אחד הניסויים המעניינים שנערכו בשנים האחרונות אכן הראה, מצד אחד, כי די לחולדה במשך זמן של רחרוח אחד )כלומר כרבע שנייה( להכריע איזה ריח היא מריחה מבין שני ריחות אפשריים, ומצד אחר, כי הארכת משך זמן ההכרעה מעבר לרחרוח אחד אינה מגדילה את הסיכוי שההכרעה תהיה נכונה. אפיתל הריח: מקום מושבם של תאי חוש הריח בניגוד לחסרי-חוליות )למשל חרקים(, שלהם איברי חישה כימית על איברים שונים כגון הרגליים והמחושים, הרי שבחולייתנים כל החושים הכימיים )טעם, ריח, חישת פרומונים( מרוכזים בחללי האף והפה שבקדמת הראש. תאי החוש של חוש הריח ממוקמים באפיתל הריח, בחלק האחורי העליון של חלל האף. כפי שניתן לראות באיור, אפיתל הריח הוא יריעה תאית המורכבת מכמה שכבות. שכבת תאי החוש מורכבת מתאי עצב השולחים שלוחות קצרות, כעין ריסים, אל חלל האף. הריסים של תאי החוש הם נקודת המפגש בין הסביבה לבין מערכת העצבים, אשר בה מתרחשת ההתמרה של אנרגיית הסביבה במקרה הזה האנרגיה הכימית של קישור מולקולות הריח לקולטנים לאותות עצביים )התפרקויות חשמליות(. אפיתל הריח הוא המקום היחיד בגוף כולו שבו מערכת העצבים חשופה לסביבה. שכבת ריר דקה )רירית האף( היא הכיסוי היחיד של השלוחות העצביות ששולחים תאי החוש לחלל האף. לחשיפה הזאת יש מחיר, שכן כמו כל התאים החשופים לסביבה )תאי העור למשל(, תאי החוש של אפיתל הריח סובלים נזקים המצטברים לאורך זמן ופוגעים בסופו של דבר בתפקודם. לפיכך המערכת מחליפה את התאים הללו, על-ידי ייצור מתמיד של תאי חוש חדשים )תוחלת החיים של תא חוש באפיתל הריח תיאור סכמטי של השלבים הראשונים של פעולת מערכת הריח: א( כניסת חומר הריח לאף. ב( אזור המעבר של אקסוני העצב מאפיתל הריח לבולבוס הריח, התחנה הראשונה של עיבוד המידע במוח. ג( תרשים של אפיתל הריח, המראה את תאי החוש השולחים ריסונים אל שכבת הריר המצפה את האפיתל, את תאי התמך המפרידים ביניהם ואת תאי הבסיס, היוצרים תאי חוש חדשים. ד( תרשים תלת-ממדי של האפיתל, המראה כיצד כל תא עצב שולח ריסונים לחלל האף. הנוריות הצבעוניות מייצגות את הקולטנים השונים המתבטאים בכל אחד מתאי החוש היא כשלושה שבועות(. יכולת היצירה מחדש של תאי עצב לאורך חיי הבוגר היא עוד אחד מהמאפיינים המייחדים את מערכת הריח. מגוון קולטני הריח מפתח לקליטת מגוון גירויי הריח סוגיית הקולטנים של מערכת הריח היוותה אבן נגף שעיכבה את המחקר בתחום במשך עשרות שנים. ננסה להסביר מה היתה הבעיה. במערכות הראייה והשמיעה, הגורם הפיזיקלי הנקלט במערכת החוש הוא אחד, עם מאפיינים משתנים: פוטונים באורך גל משתנה במערכת הראייה, וגלי קול בתדר משתנה במערכת השמיעה. ניתן להבין איך המערכות הללו מתמודדות עם המשימה תוך שימוש במספר לא-גדול של קולטנים שונים. לעומת זאת, מערכת הריח צריכה להתמודד עם מגוון עצום של מולקולות שונות לחלוטין המצויות באוויר, ולקודד תחושת ריח מתאימה לכל אחת מהן. המערכת היחידה הנוספת בגוף שצריכה להתמודד עם מגוון דומה של גירויים היא מערכת 054

6 החיסון, המגיבה על כל פלישה של גורם כלשהו לגוף ביצירת נוגדנים מתאימים. במערכת החיסון קיים מנגנון גנטי נפלא, המאפשר לה לייצר באופן אקראי מגוון אינסופי כמעט של נוגדנים, היכולים לכסות את כל טווח הגורמים העלולים לפלוש לגוף. כיצד יכולה מערכת הריח לייצר מגוון כה גדול של קולטנים, המתאימים לכל המולקולות באוויר? האם גם היא משתמשת במנגנון דומה לזה של מערכת החיסון? את התשובה על שאלה זו מצאו, בתחילת שנות התשעים של המאה ה- 20, ריצ'רד אקסל )Axel( ולינדה באק )Buck( מאוניברסיטת קולומביה שבניו-יורק. הם השתמשו בשיטות חדישות של ביולוגיה מולקולרית כדי למצוא את הגנים היוצרים את הקולטנים של מערכת הריח, תגלית שעליה זכו בפרס נובל לרפואה בשנת להפתעת כולם, הסתבר שמדובר במשפחה עצומה של גנים )מספרם ביונקים בין 350 באדם ל- 1,400 בחולדה(, המקודדים קולטנים שונים אשר מתבטאים כולם באפיתל של מערכת הריח בלבד. זוהי משפחת הגנים )גנים שלהם רצף DNA דומה( הגדולה ביותר הקיימת בגנום. אם נניח, כמקובל כיום, כי בגנום של יונק כ- 30 אלף גנים, הרי שהיונק משקיע בין אחוז לשלושה אחוזים מהגנים שלו בקולטנים של מערכת הריח השקעה עצומה בלא ספק, המוכיחה את חשיבותה של המערכת לשרידות היונקים. הקוד התצריפי גם המספר הגדול הזה של קולטנים אינו מסביר את יכולתה של מערכת הריח לזהות את המספר הגדול הרבה יותר של מולקולות שונות באוויר )בני-אדם יכולים לחוש, בעזרת 350 הקולטנים שלהם, 100,000-10,000 ריחות שונים, ומכרסמים יכולים כנראה לחוש כמיליון ריחות(. אלא שגם לזה נמצאה התשובה. כשנחקר מבנה מולקולות הקולטן והקישור שלהן למולקולות הריח, הסתבר כי, בדומה למולקולות הנוגדן במערכת החיסון, הקולטנים באים במגע רק עם חלק )גורם מבני מולקולרי( של מולקולת הריח, ולכן כל קולטן יכול בעצם לזהות מולקולות רבות ושונות, בתנאי שהן מכילות אותו גורם מבני שאליו נקשר הקולטן. מצד אחר, כל מולקולת ריח נקשרת לכמה קולטנים, כאשר כל אחד מהם קושר גורם מבני אחר שלה. לפיכך, ההבדל בין שתי מולקולות ריח שונות, שלהן כמובן מבנה שונה, הוא הצירוף )קומבינציה( של הקולטנים שאליהם הן נקשרות. הקוד התצריפי של הריח: בצד השמאלי תיאורים סכמטיים של מולקולות ריח בעלות מבנים מולקולריים שונים. לכל מבנה מולקולרי צבע אופייני. בצד ימין נראים הצירופים השונים של ארבעה קולטנים, המקודדים את המולקולות השונות. בכל אחת מהדוגמאות, קולטן פעיל מסומן בצבע וקולטן שאינו מופעל מסומן בקו לבן. התמונה מדגימה כיצד צירופים שונים של מספר קולטנים קטן יחסית יכולים לקודד מספר גדול הרבה יותר של מולקולות כלומר, מולקולה א' תיקשר לצירוף מסוים )נניח, הקולטנים X( M, A, בעוד שמולקולה ב' תיקשר לצירוף אחר )למשל, הקולטנים W(. P, G, D, אפילו מולקולות ריח דומות מבחינה מבנית ייקשרו לצירופים שונים, גם אם חופפים בחלקם, ולכן יאפשרו לנו להבחין ביניהן. כאמור, חוש הריח יכול להבחין בין מולקולות דומות ביותר, ואפילו בין איזומרים אופטיים )אננטיומרים( של אותן מולקולות. כפי שמתואר באיור שלמעלה, חוש הריח מקודד את המספר העצום של ריחות שונים לא על-ידי הקדשת קולטן נפרד לכל מולקולת ריח שיטה שהיתה מחייבת מספר קולטנים זהה למספר הריחות השונים אלא בעזרת צירופים שונים של מולקולות הקולטן שלו. אם נניח, למשל, שכל מולקולה מפעילה בממוצע שלושה קולטנים בלבד, ונחשב את כל הצירופים התלת-קולטניים השונים של אלף הקולטנים, נגיע למספר המתקרב למיליארד ריחות אפשריים שונים. מכאן ששיטה זו מאפשרת קידוד מספר עצום של ריחות בעזרת מספר מוגבל הרבה יותר )גם אם גדול מאוד ביחס למשפחות גנים אחרות( של קולטנים. המודל הזה, הטוען כי הזיהוי של מולקולת ריח במערכת 055

7 מערכת הריח העצבים נקבע על פי הצירוף הייחודי של הקולטנים שהיא מפעילה, נקרא הקוד התצריפי )הקומבינטורי( של הריח. עקרון הקולטן הבודד בתא הבודד את הפתרון האלגנטי הזה קל לתאר, אבל קשה הרבה יותר ליישם. כפי שנראה, המערכת הביולוגית המאפשרת את יישומו של המודל הזה משתמשת בכמה מנגנונים מפתיעים, המובנים לנו רק בחלקם. ראשית, מאחר שיכולת התגובה למולקולת ריח מסוימת נקבעת לפי זהות הקולטן, אך המידע עצמו נוצר בתא החוש )כאותות עצביים(, הרי שכדי להימנע מערבוב בין ריחות שונים, על כל תא לבטא קולטן אחד בלבד. אכן, התברר כי כל תא חוש באפיתל הריח )כשבעה מיליון בכל נחיר אנושי( מבטא רק אחד מבין מאות הקולטנים האפשריים השונים. השאלה היא, כיצד "בוחר" התא איזה קולטן לבטא? בדרך-כלל ישנה בקרה קפדנית על הביטוי של הגנים השונים בכל תא, ולכן אין זה חריג שתאים ברקמות שונות מבטאים גנים שונים בני אותה משפחה. גם האפשרות שתאים שונים באותה רקמה יבטאו גנים שונים, בהתאם למיקום התא ברקמה, מוכרת ומובנת לנו. אך במקרה של אפיתל הריח, לא נראה שיש מיקום מסוים לכל קולטן. ההפך הוא הנכון: תאים המבטאים קולטן מסוים פזורים אקראית פחות או יותר באפיתל, ולעומת זאת, תאים שכנים יבטאו בדרך-כלל קולטנים שונים. יתרה מזו, חיים סידר ואיתמר סימון מבית-הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית הראו )1994( שכל תא מבטא רק אחד משני העותקים )האמהי והאבהי( של הקולטן. מכל זה ברור, כי במהלך ההתמיינות של תא החוש נבחר רק אחד ממאות הקולטנים האפשריים באופן אקראי, ומכאן ואילך יבטא התא את הקולטן הזה בלבד. בגלל מספר התאים העצום, מבטיחה האקראיות שכל הקולטנים יהיו מיוצגים באופן שווה באפיתל הריח. ואולם, כיצד מתרחשת הבחירה האקראית? התופעה הדומה היחידה המוכרת לנו היא ה"תפירה" של הגנום במהלך ההתמיינות של תאים יוצרי נוגדנים במערכת החיסון, הקובעת באופן אקראי את סוג הנוגדן שיתבטא בתא. במקרה הזה, כל שאר הגנים האפשריים מורחקים מהגנום של אותו תא. האם גם בתאי החוש של אפיתל הריח ישנה התארגנות מחדש של ה- DNA בגנום, הקובעת באופן בלתי הפיך את זהות הקולטן שיתבטא בתא? מטבע הדברים, זו היתה אחת האפשרויות הסבירות ביותר, אלא שלא קל היה לבדוק אותה, שכן אין לנו עדיין דרך לבדוק את הגנום של תא בודד. כדי לפתור את הבעיה, השתמש זוכה פרס נובל ריצ'רד אקסל בטכנולוגיית השיבוט. במהלך השיבוט נוצר בעל- חיים שהגנום שלו זהה לחלוטין לגנום של תא המוצא שממנו נעשה השיבוט. אקסל שיבט עכבר מתא בוגר של אפיתל הריח, ולכן הגנום של אותו עכבר היה זהה לחלוטין לזה של תא החוש שממנו הוא שובט. ל ו באמת היה הגנום של תא החוש שממנו שובט העכבר משתנה במהלך ההתמיינות שלו באופן בלתי הפיך, כך שרק קולטן אחד יכול להתבטא, אזי כל תאי החוש באפיתל הריח של העכבר המשובט היו צריכים לבטא קולטן זה בלבד. בפועל התברר, שהעכבר המשובט מבטא את כל מגוון הקולטנים המתבטאים בעכבר רגיל, ולכן השערת השינוי הבלתי הפיך בגנום ירדה מעל הפרק כהסבר לבחירת הקולטן של תאי החוש במערכת הריח. לאחרונה )2006( הצליח אקסל לגלות את המנגנון שחיפש: הוא מצא אזור ייחודי בגנום, בכרומוזום מספר 14 של העכבר, שקישור פיזי בינו לבין הגן של קולטן הריח )ככל הנראה בתיווך של חלבונים( הכרחי לביטויו של הקולטן. מאחר שמדובר ברצף DNA המצוי בעותק פעיל אחד בלבד בתא, הרי כל הגנים של קולטני הריח "מתחרים" על הקישור לאזור הזה, והקולטן ה"מנצח", שמצליח להיקשר אליו, "זוכה" להתבטא לבדו בתא. המנגנון הזה הוא היחיד מסוגו הידוע לנו, אולם ייתכן כי כעת, לאחר שנחשף במערכת הריח, יימצאו מנגנונים דומים גם במערכות אחרות בגוף. המפה החושית של הריח אם אכן כל ריח מק ודד על-ידי צירוף ייחודי של קולטנים המזהים אותו, נשאלת השאלה: כיצד ממופה המידע הזה במוח? גם הפעם, ננסה להבהיר את עומק הבעיה במערכת הריח על-ידי השוואה למערכות אחרות. אחד העקרונות הכלליים של עיבוד מידע חושי הוא עיבוד במספר רב של מסלולי מידע מקבילים, או "קווים". בדרך-כלל, בשלבים הראשונים של המערכת, העיבוד הוא אנליטי והמידע בכל קו מטופל בנפרד, בעוד שברמות גבוהות יותר העיבוד הולך ונעשה אינטגרטיבי יותר ויותר, עד שמתקבלת תפישה שלמה של הגירוי החושי. במערכות הראייה, השמיעה והמישוש, הקווים השונים 056

8 מוגדרים בראש ובראשונה לפי מיקום תאי החוש השונים. במערכת הראייה, לדוגמה, התמונה הנופלת על הרשתית מפורקת ומעובדת בצורה מבוזרת על-ידי תאי החוש של הרשתית, כך שכל אחד מהם הוא נקודת המוצא של קו מידע שונה, המוגדר לפי מיקום תא החוש ברשתית. במערכות הללו, מפה חושית מרחבית במוח, השומרת על היחסים המרחביים בין הקווים השונים, משמרת גם את ההגדרות המקוריות של קווי המידע ומאפשרת אינטגרציה בהתאם למיקום תאי החוש, כך שניתן לייצג במוח באופן הולם את הגירוי החושי. במערכת הריח, לעומת זאת, מיקום תאי החוש שבאותו הנחיר אינו מספק כמעט שום מידע, שכן הם פזורים באופן אקראי באפיתל הריח. כלומר, הגדרת הקווים אינה יכולה להיות תלויה במיקום תאי החוש. מה שמגדיר באמת את קווי המידע במערכת הריח הוא הקולטן שאותו הם מבטאים, כלומר "תמונת" הריח מתחלקת על פני מאות קווים שונים, כשנקודת המוצא של כל אחד מהם היא קולטן שונה. במילים אחרות, הגדרת קווי המידע במערכת הריח אינה מרחבית אלא מולקולרית. מכאן נגזרת בעיית המיפוי החושי במערכת הריח: בעוד שבמערכות אחרות, "בסך הכל" צריך לייצג במוח מפה מרחבית קיימת, זו של תאי החוש, כלומר לשמור על היחסים המרחביים הקיימים כבר בין הקווים השונים, הרי שבמערכת הריח יש ליצור במוח מפה מרחבית חדשה לגמרי, שתהיה מבוססת על ההגדרות המולקולריות של קווי המידע השונים. כיצד נעשה הדבר? בולבוס הריח גם כאן ביצע ריצ'רד אקסל ניסוי קריטי שהבהיר את התמונה, אך כדי להסביר את תוצאות הניסוי יש לציין כמה עובדות לגבי המבנה של בולבוס הריח. בולבוס הריח הוא התחנה הראשונה במוח המעבדת את המידע הנשלח מתאי החוש של אפיתל הריח )ראו איור למעלה(. המאפיין הבולט ביותר של בולבוס הריח הוא שכבה של מבנים ייחודיים הקרויים גלומרולים )גלומרולוס ביחיד(. הגלומרולוס הוא סבך כדורי של שלוחות עצביות, המהווה נקודת מפגש )סינפסה( בין האקסונים של תאי החוש, המגיעים מאפיתל הריח ומספקים את הקלט של בולבוס הריח, לבין השלוחות הדנדריטיות של תאי העצב העיקריים של בולבוס הריח 05

9 מערכת הריח התאים המיטרליים. בכל גלומרולוס כזה יש כמה אלפי אקסונים וכחמישים שלוחות דנדריטיות. הגלומרולים מופרדים זה מזה ב"עטיפה" של תאים מסוגים שונים, וכל בולבוס ריח מוקף בשכבה של כאלפיים גלומרולים. כל אחד מהגלומרולים הוא יחידה נפרדת של עיבוד מידע. אקסל ותלמידיו הראו בשיטות של הנדסה גנטית )ראו איור מימין(, כי כל התאים המבטאים אותו הקולטן באפיתל הריח שולחים את האקסונים שלהם לגלומרולוס אחד בבולבוס הריח, וכך נוצרת מפה מרחבית שבה מיוצג כל קולטן בגלומרולוס אחד בלבד. ניסוי זה הבהיר כיצד המידע על ההרכב המולקולרי של הריח ממופה בבולבוס הריח. מאחר שכל גלומרולוס מקבל מידע מכל התאים המבטאים קולטן מסוים, ואך ורק מהם, הרי הצירוף הייחודי של קולטנים שמפעיל חומר ריח כלשהו הופך בבולבוס הריח לצירוף ייחודי של גלומרולים שבהם מתרחשת פעילות חשמלית עצבית. ניתן להשוות את השכבה הגלומרולרית בבולבוס הריח למערך דו-ממדי של אלף נוריות. כל ריח ידליק צירוף ייחודי של נוריות, ומי שמסתכל על מערך זה כשהוא מצויד בקטלוג המתאים יכול, תיאורטית, לומר: הצירוף הזה מתאים לריח של וניל, ולעומת זאת צירוף אחר מתאים דווקא לשוקולד. במילים אחרות, יש כאן מפה חושית שבה הממד המולקולרי של הקולטנים עבר המרה )טרנספורמציה( לממד המרחבי של הגלומרולים. המנגנון האחראי להכוונת האקסונים של תאי החוש לגלומרולים השונים הוא עדיין בגדר מסתורין לחוקרי המוח. ב ג וחמ ולבוסב יחרה יחרהיתלפא גלומרולוס ףאהתמדק ד א תבכש גלומרולים יטרלמ את גלומרולוס המבנה הגלומרולרי של בולבוס הריח: א. חתך רוחבי בשני בולבוסי הריח של עכבר, צבוע באופן המדגיש גופי תא. שכבת הגלומרולים העוטפת את בולבוס הריח נראית בבירור בסגול בהיר. שני גלומרולים מקבילים, אחד בכל בולבוס, המקבלים מידע מאותו הקולטן )P2(, מסומנים בכחול כהה. ב. חתך אורכי של קדמת הגולגולת של עכבר מהונדס גנטית, כך שכל התאים המבטאים קולטן מסוג P2 מסומנים בכחול כהה. משמאל ניתן לראות את תאי החוש הפזורים אקראית באפיתל הריח, ומימין ניתן לראות כיצד האקסונים של אותם תאי חוש מתכנסים יחדיו בכניסה לבולבוס הריח ומעצבבים גלומרולוס בודד )אותו גלומרולוס שנראה מסומן בחתך הרוחבי א'(. גבולות אפיתל הריח מסומנים בקו אדום, וגבולות בולבוס הריח בקו ירוק. ג. פרוסה של בולבוס הריח בהגדלה גדולה. הגלומרולים צבועים בכחול, ותאי העצב המקיפים אותם בירוק. תא מיטרלי אחד צבוע באדום וניתן לראות את השלוחה הדנדריטית שלו חודרת לגלומרולוס, שם היא מקבלת מידע דרך סינפסות שנוצרות עם האקסונים של תאי החוש. ד. הגלומרולים בהגדלה גדולה יותר. גם כאן תאי העצב המקיפים אותם צבועים בירוק, אחד מתוכם צבוע באדום התמרת אנרגיה סביבתית לאות עצבי נשוב כעת להתמרת האנרגיה הסביבתית על-ידי תאי החוש של מערכת הריח, המתרחשת על פני ה"ריסונים" ששולחים תאי החוש אל חלל האף. ההתמרה מתחילה בקישור של מולקולת הריח לקולטן )1 באיור שבעמוד הבא(. כאמור, הקולטנים הללו אינם סלקטיביים ביותר, ועל פי רוב יש להם זיקה )affinity( נמוכה יחסית למולקולות הריח, ולכן הקישור של מולקולת הריח לקולטן יהיה לזמן קצר יחסית )אלפית השנייה(. הקולטן המופעל נקשר לחלבון G ייחודי לתאים הללו, הנקרא G, olf ומפעיל אותו )2(. חלבון ה- G מפעיל את האנזים אדנילאט ציקלאז )3(, המייצר את השליח המשני camp (4). השליח המשני נקשר לתעלה ת מסוג (5), CNG וזו מאפשרת כניסה של סידן אל תוך התא, מה שמעלה את ריכוז הסידן בתא )6(. עד כאן מדובר בסכמה די רגילה של התמרה בתאי חוש. אך כאן נכנס לפעולה רכיב נוסף, ייחודי למערכת הריח. בגלל 058

10 התמרת האנרגיה הסביבתית למידע עצבי בתאי החוש של מערכת הריח זמן הקישור הקצר של מולקולת הריח לקולטן, לא די בזרם הסידן לתוך התא שנגרם על-ידי הקישור הרגעי כדי ליצור שינוי משמעותי מספיק של מתח קרום התא, שיבטיח הופעת אותות עצביים בתא החוש. נחוץ לכן עוד שלב של הגברה, המייחד את תאי החוש של הריח, מפני שהוא מערב מנגנון מאוד לא-שגרתי לעירור של תאי-עצב: הגברת המוליכות ל כלור על-ידי הסידן שחדרו לתא )(. במצב מנוחה, תאי החוש של אפיתל הריח שואבים כלור משכבת הריר המצפה את האפיתל לתוך התאים, ולכן יש בהם ריכוז גבוה יחסית של כלור, לעומת ריכוז נמוך יחסית בשכבת הריר. כתוצאה מהגברת המוליכות לכלור, הכלור השליליים יוצאים מהתא בכמויות גדולות, וכתוצאה מכך משתנה מתח קרום התא בכיוון שלילי פחות מאשר במצב המנוחה, כלומר מופיע תת-קיטוב )דפולריזציה( )8( ונוצרים אותות עצביים בתא החוש )9(, שהוא כאמור תא עצב לכל דבר. אותות עצביים אלה מתקדמים לאורך האקסון של תא החוש אל התחנה הראשונה של עיבוד המידע במוח בולבוס הריח. הארגון הגנומי של קולטני הריח האם ישנו קשר בין מספר הקולטנים לריח במערכת הריח של בעל-חיים מסוים, לבין חדות חוש הריח שלו? ייתכן, אבל לא בהכרח. רוב הגנים של קולטני הריח מאורגנים בגנום בקבוצות גדולות, לפעמים עשרות גנים ברצף עם הפסקות קצרות, שאינן מכילות גנים פעילים אחרים, ביניהם. קבוצות אלו פזורות על פני הגנום, וישנם רק שני כרומוזומים אנושיים 059

11 הריח מערכת )20 ו- Y ( שאינם מכילים קולטנים לריח. ניתן לומר, שבגנום של היונקים ישנם אזורים נרחבים רבים המוקדשים לקולטני הריח, ויש המכנים את אוסף האזורים הללו בשם "הגנום של הריח". יש לזכור כי קצב ואופי השינויים שעובר ה- DNA במהלך האבולוציה אינם אחידים בכל הגנום. ישנם אזורים שכמעט אינם משתנים, וישנם אזורים שבהם קצב השינוי גבוה מאוד. הגנום של הריח מאופיין בקצב שינוי גבוה מאוד, בין הגבוהים ביותר המוכרים לנו. התוצאה היא שמבנה קולטני הריח משתנה במהירות יחסית. השינויים הללו נעשים בכמה מנגנונים: 1. מוטציות נקודתיות בגוף הגן, היכולות לשתק את הגן, כלומר להפכו ללא-פעיל, או לשנות את אופי הקישור של הקולטן למולקולות הריח. 2. הכפלה של כל הגן, היוצרת בתחילה עותק נוסף שלו אך בהמשך, עם צבירת מוטציות נקודתיות, נוצר בעצם קולטן חדש. 3. הכפלה של אזור שלם המכיל גנים אחדים, עם פוטנציאל ליצירת קבוצה שלמה של קולטנים חדשים לאחר צבירת מוטציות נקודתיות. 4. איבוד של אזור שלם, כלומר של קבוצת קולטנים שלמה. כל סוגי השינויים הללו מתרחשים בגנום של הריח בקצב גבוה מהממוצע. התוצאה היא שהגנום של הריח שונה מאוד מבעל-חיים אחד לאחר, עד כדי כך שהחוקרים מתקשים מאוד לזהות גנים מקבילים בבעלי-חיים שונים. לדוגמה, מספר הגנים הפעילים של קולטני הריח בחולדה הוא כ- 1,400, לעומת כ- 1,100 בעכבר, כלומר הבדל של 25% בין שני בעלי-חיים קרובים אבולוצת. אחד ההסברים לתופעה זו הוא, שקצב השינויים הגבוה יוצר גמישות רבה של 060

12 חוש הריח, ומאפשר לו הסתגלות יעילה לסביבה המשתנה במהירות. ומה בבני-אדם? המספר הכולל של גנים לקולטני ריח בגנום האנושי אינו קטן בהרבה מזה שבעכבר, אולם רוב הגנים הללו עברו מוטציות שגרמו להם להיות לא-פעילים. בממוצע, יש לבני-אדם רק כ- 350 גנים פעילים המקודדים יצירת קולטני ריח, כלומר רק כרבע ממספר הקולטנים הפעילים בחולדה. התהליך הזה של איבוד הקולטנים לריח התחיל כבר בקופים. פרופ' דורון לנצט ממכון ויצמן ותלמידיו מצאו התאמה גבוהה מאוד בין התפתחות ראיית צבעים תלת-צבעית )טריכרומטית( בקופים לבין ירידה במספר קולטני הריח הפעילים. לעומת כשליש מקולטני הריח שאיבדו קופי העולם הישן, שפיתחו ראיית צבעים תלת-צבעית, פחות מחמישית מקולטני הריח אינם פעילים בקופים חסרי ראיית צבעים תלת-צבעית, לדוגמה קופיפים או קופי העולם החדש. ואולם, הממצא המרעיש ביותר הוא, שהיחיד מקופי העולם החדש שרכש ראיית צבעים תלת- צבעית, הקוף השאגן, הוא גם היחיד מתוכם שאיבד כשליש מקולטני הריח הפעילים, בדומה לקופי העולם הישן. ממצא זה מחזק מאוד את הקשר שבין ראיית הצבעים התלת- צבעית לבין הירידה במספר קולטני הריח הפעילים. אך מעבר לממצאים אלה, מספר הקולטנים הלא-פעילים בבני-אדם הוא הגדול ביותר בקרב היונקים כמעט 60%, לעומת 35% בשאר הפרימטים. כלומר, קצב איבוד הקולטנים לריח היה גבוה ביותר במעבר האבולוצ לאדם. המסקנה המתבקשת היא, שככל שבעל-החיים מסתמך פחות על חוש הריח, ואין מחלוקת שפרימטים ובני-אדם מסתמכים בעיקר על חוש הראייה המשוכלל שלהם, יתגלה בו איבוד משמעותי יותר של קולטני הריח. סיבות אפשריות לכך כבר נידונו בהרחבה במאמר הפתיחה של הסדרה על החושים )שלמה 061

13 מערכת הריח וגנר, "חושים השערים אל התודעה", "" 95(. ואולם, האם פירוש הדבר שיכולת ההרחה שלו תיפגם? לכאורה כן. ברור למדי שחדות חוש הריח נפגעת מירידה במספר קולטני הריח, ואכן, הנחת המוצא המקובלת היום בקהילה המדעית היא שחישת הריח באדם ירודה ביחס לזו של שאר היונקים, מה שמתבטא לא רק במספר הקולטנים לריח אלא גם בגודל היחסי הקטן הן של האף עצמו והן של בולבוס הריח באדם. לפיכך, התעוררה הפתעה גדולה בעקבות סדרת מאמרים של פרופ' מתיאס לאסקה )Laska( בשנים , שהראו כי בני-אדם יכולים לחוש בריח אפילו בריכוזים נמוכים, הדומים לריכוזים שעליהם מגיבים יונקים אחרים. במבחני הרחה מסוימים, בני-אדם מפגינים חוש ריח רגיש אף יותר משל חולדה )עם כל 1,400 הקולטנים הפעילים שלה(. בעקבות מחקרים אלו ואחרים טוענים בשנים האחרונות כמה מדענים, כי חוש הריח האנושי אינו מחודד פחות מזה של יונקים אחרים. לטענתם, ישנם במערכת הריח האנושית כמה שכלולים שייתרו את הצורך במספר קולטנים גדול כל-כך, ואפשרו ניוון של חלק מקולטני הריח בגנום האנושי. המרכזי שבשכלולים אלו הוא כנראה כוח החישוב המשופר של קליפת המוח האנושית, המאפשר להפיק אותה כמות מידע על הסביבה תוך שימוש בפחות קולטנים. גם אם הירידה במספר הקולטנים הפעילים לא פגמה בחדות הכללית של חוש הריח האנושי, יש לה השפעה מכרעת על תופעה מעניינת אחרת, הנקראת תתרנות ייחודית anosmia(.)specific מדובר במצב שבו אדם או בעל-חיים מגלים חוסר רגישות בולט לריח מסוים, לעומת רגישות נורמלית לשאר הריחות. תופעה זו רווחת מאוד בבני-אדם. בשנת 1986 ערך המגזין "סיינטיפיק אמריקן" ניסוי רחב-היקף בין קוראיו, ובדק את הרגישות שלהם לשישה ריחות שונים. בניסוי זה נמצא כי ל- 30% מהאוכלוסייה יש רגישות נמוכה )כלומר תתרנות ייחודית( לאנדרוסטנון סטרואיד המופרש בזיעה של גברים בריכוז גבוה בהרבה מאשר בזיעה של נשים. תתרנות ייחודית מוכרת גם ביחס לחומרים אחרים. הבסיס הגנטי של תופעת התתרנות הייחודית מוסבר בקלות יחסית לפי תיאוריית הקוד התצריפי של הריח, שהזכרנו למעלה. כל חומר ריח נקשר, כאמור, לכמה קולטנים שונים, בהתאם למבנה המולקולרי שלו. כל אחד מהקולטנים מגלה רגישות שונה לחומר, כלומר מגיב על ריכוזים שונים שלו, בהתאם לעוצמת הקישור ביניהם. ברור, אם כן, שמערכת הריח תגיב על ריכוז שהוא שווה או גדול מהריכוז שאליו מגיב הקולטן הרגיש ביותר. במילים אחרות, הקולטן הרגיש ביותר לחומר מסוים יקבע את סף הרגישות של המערכת לאותו החומר. אם הקולטן הספציפי הזה יהפוך, עקב מוטציה זו או אחרת, ללא-פעיל, תרד הרגישות של המערכת מדרגה אחת, עד לרגישות של הקולטן הבא הקושר את החומר. ברור גם שככל שמגוון הקולטנים גדול יותר, כך יהיו במערכת יותר קולטנים המגיבים לחומר המסוים, וממילא המרחק בין הרגישויות של הקולטנים השונים יהיה קטן יותר. כלומר, גם אם הקולטן הרגיש ביותר לא יתפקד, יימצא קולטן אחר, רגיש קצת פחות, שיקשור את החומר, ולכן רגישותה של המערכת תרד אך במקצת. במערכת הריח האנושית, לעומת זאת, שבה רק כשליש )ביחס לעכבר( מהקולטנים פעילים, מספר הקולטנים הקושרים חומר מסוים קטן יחסית, ובהתאם לכך, יכולים להיות הבדלים גדולים ברגישויות הקולטנים המגיבים על אותו החומר. לפיכך, כאשר הקולטן הרגיש ביותר אינו מתפקד, ייתכן שהקולטנים האחרים יהיו רגישים הרבה פחות, וממילא תיווצר ירידה משמעותית ביותר ברגישות של מערכת הריח לחומר הריח המסוים, כלומר תתרנות ייחודית. אחת התופעות המעניינות הקשורות לתתרנות הייחודית היא האפשרות להתגבר עליה באמצעות אימון. הדבר התגלה במקרה בסוף שנות השמונים על-ידי המדען האמריקני צ'רלס ויסוצקי,)Wysocki( שחקר את התתרנות הייחודית לאנדרוסטנון. ויסוצקי ידע שהוא עצמו תתרן ייחודי לאנדרוסטנון, ולכן הופתע לגלות כי במהלך המחקר החל להריח את החומר. בניסויים שערך מאוחר יותר, התברר לו כי כמחצית מהתתרנים הייחודיים לאנדרוסטנון מסוגלים להריח אותו ברגישות רגילה לאחר שבועות אחדים של חשיפה יומיומית לריח. מכאן, שבעזרת אימון אפשר להתגבר על בעיה חושית שמקורה גנטי. לתופעה כזו קוראים החוקרים פלסטיות חושית. עדיין לא ברור אם מקור התופעה בשינויים פריפרליים, כלומר כאלו שקורים 062

14 באפיתל הריח עצמו, כגון עלייה בביטוי קולטנים הקושרים אנדרוסטנון; או בשינויים במערכת העצבים המרכזית, כגון ריכוז קשב במסלולים שמועבר בהם מידע על החומר; או שמא השינויים הם בשתי הרמות. תופעה מעניינת נוספת בהקשר זה היא ההבדלים הגדולים בין צירופי הגנים הפעילים לקולטנים באוכלוסיית האדם. פרופ' לנצט ותלמידיו בדקו גנים לקולטני ריח שהפכו לא- פעילים עקב מוטציה נקודתית אחת, אירוע שקרוב לוודאי אירע לא מזמן מבחינה אבולוצת, ולכן ייתכן שלא התקבע עדיין בכלל האוכלוסייה. כשבדקו את הנוכחות של עותקים פעילים ועותקים לא-פעילים של 51 גנים כאלו במדגם של האוכלוסייה האמריקנית, מצאו 18 צירופים שונים של גנים פעילים ולא-פעילים ב- 189 נבדקים, כלומר, כמעט לכל נבדק היה צירוף גנטי שונה של קולטנים פעילים ולא-פעילים. המשמעות של הממצא הזה היא, שלכל אחד מאיתנו מערכת ריח שונה במקצת ברמה הגנטית, מה שקרוב לוודאי יוצר הבדלים בין-אישיים בחוש הריח שלנו. במילים אחרות, ישנו בסיס גנטי מובהק לאמירה "על טעם ועל ריח אין להתווכח". מערכת הריח היא המורכבת ביותר בין החושים הכימיים, בין השאר מפני שהיא אמורה לפענח את המגוון העשיר של מולקולות נדיפות בסביבה. היא עושה זאת תוך שימוש במספר קולטנים גדול בהרבה )כמה סדרי גודל( מכל מערכת חוש אחרת, ובכך הופכת להיות הצרכנית הראשית מביניהן של "שטח גנומי". עובדה זו גורמת למערכת הריח להיות המושפעת ביותר מהדינמיקה של שינויים בגנום, ולפיכך היא הן אדפטיבית יותר והן אינדיווידואלית יותר מאשר שאר מערכות החושים. שלמה וגנר הוא בעל תואר דוקטור מהמחלקה לנוירוביולוגיה של האוניברסיטה העברית על מחקרו שעסק בשעון הביולוגי במוח היונק. ערך מחקר באוניברסיטת הרווארד בארצות- הברית על המערכת העצבית לחישת פרומונים ביונקים, וכיום הוא מרצה לנוירוביולוגיה באוניברסיטת חיפה. ספרות מומלצת 1. המאמר המדווח על מציאת קולטני הריח: L. Buck and R. Axel, A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell (1): המאמר המראה את שיטת המיפוי של קולטני הריח במוח: P. Mombaerts, F. Wang, C. Dulac, S. K. Chao, A. Nemes, M. Mendelsohn, J. Edmondson and R. Axel, A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell (4): המאמר המדווח על שיבוט עכבר מתא חוש של אפיתל הריח: K. Eggan, K. Baldwin, M. Tackett, J. Osborne, J. Gogos, A. Chess, R. Axel and R. Jaenisch, Mice cloned from olfactory sensory neurons. Nature (698): המאמר המדווח על המנגנון התאי של בחירת קולטן הריח: S. Lomvardas, G.Barnea, D. J. Pisapia, M. Mendelsohn, J. Kirkland and R. Axel, Interchromosomal interactions and olfactory receptor choice. Cell (2):